A01 / Scientific Foundations
分子胶不是“更小的 PROTAC”，而是一类诱导蛋白新关系的药物设计范式。
这一课解决入门时最容易混淆的问题：molecular glue 的本质不是“降解”，而是 small-molecule-induced proximity。降解型分子胶只是其中一类结果；更上位的逻辑是小分子诱导或稳定新的蛋白互作，从而带来泛素化、降解、信号重编程或复合物功能改变。
核心机制链条
学员必须能用自己的话解释下面这条链，而不是只背 molecular glue 的定义。
1small molecule小分子进入细胞并结合一个蛋白或界面。
2induced proximity诱导 E3、底物或其他蛋白发生新的靠近关系。
3ternary / new complex形成稳定或瞬时的新复合物，暴露可被识别的界面。
4ubiquitination or rewiring触发泛素化、降解，或改变信号复合物功能。
5effect / toxicity产生治疗作用，也可能带来 off-target degradation 和毒性。
Lesson Map
本模块建议拆成 8 讲。
UPS 与蛋白稳态
为什么泛素-蛋白酶体系统是降解型分子胶的机制地基。
Induced Proximity
从“抑制一个口袋”转向“诱导一个新蛋白关系”。
Molecular Glue 定义
分子胶、分子胶降解剂、非降解型 glue、同源二聚 glue 的边界。
分子胶 vs PROTAC
单小分子和双功能分子的设计逻辑、优势和限制。
E3 Ligase
CRBN、DCAF15、VHL 等 E3 为什么决定组织、毒性和专利空间。
Neo-substrate
新底物、degron、表面 motif 和 off-target degradation 风险。
证据链
binding、互作、泛素化、E3 dependency、proteasome rescue 和蛋白组学。
从偶然到工程化
为什么 AI、结构、数据工程和验证闭环让分子胶更可设计。
Vocabulary
必须讲清楚的核心术语。
induced proximity小分子诱导或稳定两个蛋白靠近，是分子胶和很多新型 proximity 药物的上位概念。
molecular glue通过诱导、稳定或重塑蛋白互作来产生功能后果的小分子。
molecular glue degrader诱导 E3 ligase 与底物形成新复合物，从而触发泛素化和蛋白酶体降解的分子胶。
neo-substrate被小分子重新招募到 E3 旁边、并可能被泛素化降解的新底物蛋白。
E3 ligase决定底物识别和泛素转移的关键酶系统，也决定组织选择性、毒性和可开发边界。
degron底物上被 E3 或复合物识别的结构/序列特征，常常是理解选择性和毒性的入口。
ternary complex小分子、E3、底物形成的三元复合物。漂亮模型不是证据，必须被实验验证。
ubiquitination泛素化是降解型分子胶连接机制和降解结果的关键中间证据。
Common Confusion
不要把分子胶简单等同于小分子降解剂。
通常关注一个靶点口袋和一个活性指标，例如 IC50。
用连接子把 target ligand 和 E3 ligand 连起来，理性设计更强但分子量和 PK 压力更大。
单小分子诱导或稳定新蛋白关系，成药性潜力高，但发现、机制解释和选择性验证更难。
Case Lens
入门课只需要 4 个代表性案例。
CRBN – IKZF1/3经典 IMiD / CELMoD 逻辑，用来理解 E3、底物和临床效果之间的关系。
CRBN – GSPT1适合讲强效降解、translation machinery 风险和毒性窗口。
DCAF15 – RBM39适合讲非 CRBN E3、splicing factor 和 neo-substrate 发现路径。
SALL4 off-target适合讲为什么选择性和蛋白组学是分子胶研发的核心证据。
Assignment
本课作业：画出一张机制图。
选择一个分子胶案例，用一张图说明：小分子结合谁、诱导谁靠近谁、是否形成 E3-substrate 新关系、是否导致泛素化和降解、需要哪些实验支持、可能的药效和毒性来自哪里。
- 必须包含 E3、substrate、small molecule、readout 和 risk。
- 必须区分 primary degradation 与 secondary effect。
- 必须列出至少 3 个验证实验。